RESULTADOS DEL TRATAMIENTO COMBINADO CON METFORMINA-PIOGLITAZONA-EXENATIDE SOBRE UN GRUPO DE DIABETICOS OBESOS TIPO 2 MAL CONTROLADOS


INTRODUCCIÓN

     En los pacientes de IMC elevado con DM2 mal controlada, el tratamiento combinado con análogos del GLP-1 añadidos a la metformina, se ha mostrado como una alternativa eficaz frente al tratamiento con insulina, dado que ha demostrado una eficiencia sobre el control glucémico similar a este último, pero con menor incidencia de hipoglucemias y un descenso  significativo en el peso. Con la adición de pioglitazona a la combinación anterior, cabría esperar una eficacia aún mayor en el control metabólico, sin incrementar el riesgo de hipoglucemias, y un aumento en los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina y sobre la sensibilidad a la misma.  Por otra parte, tanto los análogos del GLP-1 como las glitazonas, han demostrado efectos beneficiosos en el control glucémico a largo plazo, invocando para ello a posibles mecanismos de protección sobre la célula β pancreática.

MATERIAL Y MÉTODOS

    Se trata de un estudio prospectivo, sin grupo control, de 9 meses de duración, en el que se valora el efecto que sobre diferentes parámetros (antropometría, control glucémico, resistencia a la insulina, sensibilidad a la insulina, funcionalidad de la célula beta, TA, perfil lipídico, función renal, adipoquinas y factores de inflamación sistémicos) presenta un tratamiento combinado de metformina, pioglitazona y exenatide, en una población obesa con DM2 mal controlada y de largo tiempo de evolu-ción. Al mismo tiempo se valora la incidencia de efectos secundarios atribuibles a la medicación utilizada (hipoglucemias, síntomas digestivos y elevación de amilasas / pancreatitis, edemas y síntomas de insuficiencia cardiaca, así como la presencia de hematuria en orina).

   En el estudio inicial participaron 16 pacientes con DM2 (12 varones y 4 mujeres) con los si-guientes criterios de inclusión: edad entre 18-80 años, IMC > 30 Kg/m2, HbA1c al diagnóstico > 8%, au-sencia de autoinmunidad positiva para anti-GAD y anti-IA2, niveles de péptido C plasmáticos detectables en cantidad significativa y ausencia de contraindicaciones para la administración de los fármacos que se iban a utilizar. Dos de los pacientes (12.5%, ambos del sexo femenino) abandonaron el tratamiento por intolerancia gastrointestinal. La “n” final estuvo compuesta de 14 pacientes, 12 V (85,7%) y 2 M (14,3%), con una edad media de 57 ± 10,5 años , con una duración media estimada de su DM2 de 8.5 ± 3,1 años. De entre ellos, 3 pacientes (21,4%) se encontraban bajo tratamiento combinado con insulina y ADO, mientras que el resto lo estaban sólo con ADO.

   A todos los pacientes se les sustituyó el tratamiento hipoglucemiante inicial por la combinación de metformina (1700 mg/día), pioglitazona (30 mg/día) y exenatide (10 μg/día en dos dosis durante el primer mes, que se incrementó hasta 20 μg/día a partir del segundo).

   En todos los pacientes se recogieron (al inicio, 3 y 9 meses del tratamiento combinado): inci-dencia de efectos secundarios atribuibles a la medicación hipoglucemiante, parámetros antropométricos, TA, perfil lipídico – con Apo B y Lp(a) – , HbA1c, glucemias medias basales y posprandiales, péptido C, creatinina e índice albúmina/creatinina en orina, sistemático de orina, amilasa, enzimas hepáticas y bilirrubina total, PCR ultrasensible, FNT-alfa, IL-6, leptina y adiponectina. Para valorar el “Homeostasis Model Assessment” (HOMA-R%, HOMA-S% y HOMA- β%) se utilizó la herramienta “HOMA2-calculator” disponible en la página web de la “DTU-University of Oxford”, empleándose los valores medios de glucemia y de péptido C basales.

   Para la valoración de la influencia del tratamiento hipoglucemiante combinado sobre la TA, lípidos, adipoquinas y marcadores de inflamación, sólo se tuvieron en cuenta aquellos pacientes a los que no se les había modificado (o se les había modificado a la baja) el tratamiento con antihipertensivos e hipolipemiantes.

   Para el análisis estadístico de las variables principales se utilizaron las diferencias de las medias entre dichas variables en los diferentes tiempos (t-Student para datos pareados) o la diferencia de las medianas si existía gran dispersión (test de Wilcoxon para datos pareados). También se realizaron regre-siones lineales múltiples para explorar asociaciones entre diferentes variables cuantitativas que pudieran estar relacionadas. Para llevar a cabo dicho análisis estadístico se emplearon los programas G-Stat 2.0 y SPSS v 15.0.

RESULTADOS (ver datos en anexo adjunto)

Efectos Secundarios:

   No se objetivaron hipoglucemias, elevación patológica de amilasa y/o episodios de pacreatitis, edemas o clínica de insuficiencia cardiaca ni presencia de microhematuria en ninguna de las determina-ciones realizadas a lo largo del estudio. Síntomas gastrointestinales: El 57.1% de los pacientes (n = 8) experimentaron efectos secundarios a este nivel al inicio del tratamiento, si bien en el 21.4% (n =3) fueron muy leves (sensación nauseosa) y en el 28.6% (n = 4) fueron leves (náuseas). Tan sólo 1 paciente presentó algún vómito al inicio del tratamiento y ninguno experimentó episodios de diarreas. Estas manifestaciones fueron atenuándose con el tiempo hasta desaparecer en la mayor parte de los casos, presentando al final del estudio una excelente tolerancia al tratamiento.

Influencia del tratamiento combinado sobre valores antropométricos (Tabla 1)

   Peso: Los pacientes experimentaron una pérdida de 7.1 ± 5.6 Kg a los 3 meses de tratamiento, con un ligero repunte hacia los nueve meses, para situarse en una pérdida neta de 4.9 ± 4.1 Kg (ambas diferencias significativas con respecto al peso inicial).

   IMC: como en el caso anterior, las mayores pérdidas se produjeron hacia los 3 meses de trata-miento, situándose el descenso neto en 1.8 ± 1.6 Kg/m2 a los nueve meses (estadísticamente significativas).

   Perímetro de cintura: de forma paralela al peso y al IMC, la cintura experimentó descensos muy significativos a los 3 meses de tratamiento, para incrementar sus valores de forma leve hacia los 9 meses, con un descenso neto (estadísticamente significativo) de 4.2 ± 6.3 cm.

Influencia del tratamiento combinado sobre el metabolismo hidrocarbonado (Tabla 2)

   HbA1c: se observó una disminución progresiva de sus valores desde el inicio hasta los 9 meses de tratamiento, con una reducción netamente significativa de un 2.7 ± 1.8 %.

   Glucemias basales y posprandiales: al igual que con la HbA1c se observaron descensos signifi-cativos y progresivos de sus valores hasta los 9 meses, con declives medios de 101 ± 76 mg/dL en las basales y de 90 ± 51 mg/dL en posprandiales.

   HOMA-R%: de forma paralela a lo expresando anteriormente, se observaron descenso progresivos y significativos en la resistencia insulínica, descendiendo los niveles de este parámetro en un 3.2 ± 5.3 %.

   HOMA-S%: la sensibilidad a la insulina mejoró de forma progresiva a lo largo del tratamiento, consiguiendo diferencias significativas a los 9 meses, aunque con una amplia dispersión en sus valores (54.7 ± 137 %).

   HOMA-β%: la funcionalidad de la célula β también experimentó una mejoría precoz, progresiva y estadísticamente significativa hacia el final del tratamiento, con un incremento medio de los valores de este parámetro de un 50.8 ± 47.3%.

Influencia del tratamiento combinado sobre la TA, Perfil Lipídico, adipoquinas y marcadores de inflamación sistémica (Tablas 3 y 4)

   Sobre la TA, se observó una modesta reducción en las cifras, que no alcanzaron significación.

   Sobre los lípidos, se apreció un descenso significativo de las cifras de Colesterol Total (-32.0 ± 22 mg/dL), del Colesterol no-HDL (-36 ± 28 mg/dL) y de las cifras de Apo B (-32.3 ± 17 mg/dL), sin que se observaran variaciones significativas en los niveles de colesterol HDL, triglicéridos ni de Lp (a).

   Respecto a las Adipoquinas, se observaron incrementos significativos en los valores de Adipo-nectina (6.43 ± 3.31), sin que se obtuvieran diferencias significativas en los valores de Leptina.

   Respecto a los marcadores de inflamación, se objetivaron descensos significativos en los valores de PCR ultrasensible (-0.227 ± 0.194), en las cifras de FNT-alfa (-9.3 ± 3.7) y en los de IL-6 (-3.73 ± 3.24). Como apunte de interés, conviene señalar que, en las regresiones lineales múltiples, cuando se contemplaron la influencia que podían ejercer entre sí diferentes variables como la edad, años de evolu-ción de la DM2, IMC, perímetro de cintura, niveles de HbA1c, glucemias pre y posprandiales y los valores de adipoquinas y marcadores de inflamación, sólo se obtuvieron correlaciones muy fuertes y significati-vas entre los valores de PCR ultrasensible e IMC (r = 0.84; p = 0.0002), PCR y perímetro de cintura (r = 0.68; p < 0.008) y PCR y Leptina (r = 0.75; p < 0.002). La Leptina, por su parte, también correlacionó con los niveles de PCR, el IMC (r = 0.91; p = 0.0001) y la cintura (r = 0.75; p < 0.002). Dichas asociaciones se continuaron observando a los 9 meses de haberse iniciado el tratamiento combinado.

RESUMEN Y CONCLUSIONES

   La combinación de metformina, pioglitazona y exenatide, parece un tratamiento seguro, ya que no parece observarse mayor incidencia de efectos adversos que los esperables para cada fármaco por separado.
 

   Dicho tratamiento consigue reducir de forma significativa y persistente tanto el peso como como el perímetro de cintura. Así mismo, se consiguen reducciones muy importantes y progresivas tanto en los valores de HbA1c como en los de glucemias basales y posprandiales. También parece tener una influencia muy positiva sobre la reducción de la resistencia a la insulina, la mejoría en la sensibilidad a la misma y la funcionalidad de la célula Beta (expresadas como porcentajes de HOMA-R, HOMA-S y HOMA-B, respectivamente).

   Por último, este tratamiento combinado parece tener una influencia beneficiosa, discreta pero significativa, tanto en el incremento de adiponectina como en la disminución de los marcadores de la inflamación sistémica. En algunos casos, como es el de la PCR ultrasensible, dicha disminución podría estar mediada, al menos en parte, por la reducción del peso y del perímetro de cintura.

   Por todo lo anterior, dicho tratamiento combinado podría considerarse una alternativa eficaz al tratamiento con insulina, en algunos pacientes obesos con DM2 mal controlada.