SUNITINIB: CAUSA FRECUENTE DE DISFUNCION TIROIDEA

INTRODUCCIÓN: Sunitinib (S) es un agente inhibidor de la tirosina-kinasa aprobado por la FDA para el tratamiento del carcinoma renal avanzado y del tumor estromal gastrointestinal resistente a Imatinib, estando pendiente su aprobación para el carcinoma neuroendocrino de páncreas.
Sunitinib tiene una actividad antiangiogénica por inhibición de varios receptores de la tirosina-kinasa, incluyendo el receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1-3) y los receptores de los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ) (1). Varios estudios recientes han descrito hipotiroidismo inducido por S, aunque no está claro el mecanismo subyacente, La incidencia de hipotiroidismo se ha cifrado del 53-85% (2,3) y 36-46% (4,5) en estudios retrospectivos y prospectivos respectivamente.
A continuación se describe el caso de un paciente tratado con S por carcinoma de células renales que desarrolló disfunción tiroidea durante el tratamiento.
CASO CLÍNICO: Varón de 60 años de edad con AP de herniorrafia inguinal bilateral, HTA. Diagnosticado en junio del 2008 de carcinoma renal izquierdo tratado quirúrgicamente, posteriormente se detectan metástasis vertebrales iniciando tratamiento con S. Previo al inicio del tratamiento el paciente se encontraba eutiroideo (TSH 5,4 mUI/l (0,4-5,9) T4l 0,58 ng/dl (0,57-1,5), con estudio de inmunidad negativo. Ocho semanas después del inicio del tratamiento con S analíticamente presentaba hipotiroidismo 1º (TSH 29, T4l 0,56). Ecográficamente se observaba un tiroides de pequeño tamaño, de ecogenicidad disminuida de forma difusa con bordes lobulados, sugiriendo tiroiditis destructiva. Se inició tratamiento con dosis progresivas de levotiroxina con normalización de los niveles hormonales tiroideos con 100 mcg/día.
DISCUSIÓN: La disfunción tiroidea es muy frecuente en pacientes tratados con S (53-85% en estudios retrospectivos y 36-46% en estudios prospectivos). Se han sugerido varios mecanismos para explicar el hipotiroidismo: 1) Reducción de la síntesis de hormonas tiroideas por reducción de la actividad de la peroxidasa tiroidea (3), 2) Inhibición de la captación tiroidea de yodo (5) actuando sobre el transportador de Sodio-Yodo, 3) Atrofia de la glándula tiroidea causada por inhibición de la vascularización glandular por inhibición del VEGFR (6,7,8), 4) Otros autores (9) describen la aparición de tiroiditis linfocitaria durante el tratamiento con S sugiriendo el desencadenamiento de un proceso autoinmune, en nuestro estudio los anticuerpos antitiroideos fueron negativos. Sin embargo el mecanismo implicado en la producción de hipotiroidismo por S no está suficientemente aclarado, precisando de ulteriores estudios.
CONCLUSIÓNES; 1) La disfunción tiroidea por S es frecuente. 2) No debe olvidarse este efecto secundario ante el aumento previsto de prescripciones de S.  3) Debe de monitorizarse de forma regular la función tiroidea en pacientes tratados con Sunitinib para un diagnóstico y tratamiento precoz.
BIBLIOGRAFIA:
1. Ivy SP, Wick JY, Kaufman BM. (2009) An overviewof small-molecule inhibitors of VEGFR signaling. Nat Rev Clin Oncol 6: 569
2. Rini BI, Tamaskar I, Shaheen P, Salas R, Garcia J,Wood L, Reddy S, Dreicer R, Bukowski RM. (2007) Hypothyroidism in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 99: 81-83.
3. Wong E, Rosen LS, Mulay M, Vanvugt A, Dinolfo M, Tomoda C, Sugawara M, Hershman JM. (2007) Sunitinib induces pothyroidism in advanced cancerpatients and may inhibit thyroid peroxidase activity.Thyroid 17: 351-355.
4. Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC,Chen MH, Morgan JA, Dychter SS, Larsen PR, Demetri GD, Alexander EK. (2006) Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 145: 660-664.
5. Mannavola D, Coco P, Vannucchi G, Bertuelli R, Carletto M, Casali PG, Beck-Peccoz P, Fugazzola L. (2007) A novel tyrosine-kinase selective inhibitor, sunitinib, induces transient hypothyroidism by blocking iodine uptake. J Clin Endocrinol Metab 92: 3531-3534.
6. Baffert F, Le T, Sennino B, Thurston G, Kuo CJ, Hu-Lowe D, McDonald DM. (2006) Cellular changes in normal blood capillaries undergoing regression after inhibition of VEGF signaling. Am J Physiol Heart CircPhysiol 290: H547-559.
7. S. Makita N, Miyakawa M, Fujita T, Iiri T.(2010) Sunitinib induces hypothyroidism with a markedly reduced vascularity. Thyroid 20: 323-326.
8. Rogiers A, Wolter P, Op de Beeck K, Thijs M, Decallonne B, Schöffski P. (2010) Shrinkage of thyroid volume in sunitinib-treated patients with renal-cell carcinoma:a potential marker of irreversible thyroid dysfunction? Thyroid 20: 317-322.
9. Alexandrescu DT, Popoveniuc G, Farzanmehr H,Dasanu CA, Dawson N, Wartofsky L. (2008) Sunitinibassociated lymphocytic thyroiditis without circulating antithyroid antibodies. Thyroid 18: 809-812.